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            “人體第二基因組”腸道微生物與健康和疾病治療之間的秘密

            腸道微生物的檢測與應用進展

            發展背景

            1. 與1990年美國正式啟動“人類基因組計劃”相對應,2005年至2008年美國、歐盟、日本、加拿大等發達國家相繼啟動各自的“微生物組計劃”,主要側重微生物組在能源、健康領域的應用。

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            2. 新技術、新的疾病模型的研究和開發,尤其是新一代基因測序技術和新的疾病發展模型的提出,新技術如二、三代測序技術的廣泛應用,新的理論模型如腸道菌群與結直腸腫瘤的發病進展相關的Alpha-bug、Driver-passenger模型等,為微生物組在人類健康管理、疾病早篩和治療領域的產業化提供了便利的工具。圖片27.png


            3.2016年12月1日~2日,在北京香山飯店召開了以“中國微生物組研究計劃”為主題的香山科學會議第582次學術討論會,標志著我國開始規劃發展自己的微生物組計劃。


            腸道菌群檢測

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            培養法:費時費力,培養較為困難,培養過程中菌種比例會發生變化。

            非培養依賴的傳統生物學方法:通量低。靶向方法如實時定量PCR每次只能研究一種或一類腸道微生物,而非靶向方法如最常用的梯度變形凝膠電泳(Denaturing?gradient?gel?electrophoresis,DGGE)受限于靈敏度,往往只能研究腸道中高豐度的微生物。

            基于測序的高通量組學技術:真正實現了對腸道微生物全部菌種的結構和功能的整體研究。


            腸道菌群測序過程

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            16SrRNA總長約1540bp,包含9個可變區

            1. 樣品需低溫或用常溫保存液保存,之后抽提DNA。

            2. DNA文庫構建主要包括4個步驟:?PCR引物設計->PCR擴增->PCR產物的凝膠回收和檢測->樣本DNA的定量。

            3. 測序平臺:主要有Roche公司的454?GS?FLX平臺,Illumina公司的Hiseq和Miseq測序平臺,以及Life?Technologies的ion?torrent測序平臺。

            4. 可操作單元(Operational?taxonomic?unit,OTU)聚類:通常按照97%的相似性閾值將序列劃分為不同的OTU,每一個OTU通常被視為一個微生物物種。

            5. 微生物群落結構分析:α多樣性:樣本內物種多樣性(Within-sample?diversity),反映每個樣本的物種的豐富度和均勻度。 β多樣性是指樣本間多樣性(Between-sample?diversity),其高低反映每個組內各個樣本的群落物種組成差異的大小。

            腸道微生物的最新研究進展

            1 . 腸道微生物對中樞神經系統的影響:

            (1)色氨酸是5-羥色胺(5-HT)的前體,由腸道微生物合成,能夠通過血腦屏障在中樞神經系統中生成5-HT,從而影響中樞系統神經功能。

            (2)腸道微生物調控的 神經遞質還包括γ-氨基丁酸(GABA)和多巴胺等。

            (3)來源于腸道微生物的神經遞質可以調節迷走神經活性,迷走神經作為初級神經連接腸道神經系統(ENS)與中樞神經系統(CNS)。

            (4)腸道菌群能通過免疫系統介導炎性因子信號通路和其他通路調控神經系統功能。

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            相關研究:

            布萊根婦女醫院(BWH)的研究人員發現腸道細菌在降解色氨酸時產生的副產物可以通過它們對小膠質細胞的影響限制大腦中的炎癥,從而確定了一個可能有助于指導多發性硬化癥和其他神經系統疾病治療的通路。相關研究結果于2018年5月16日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites”。

            美國加州大學洛杉磯分校的研究人員鑒定出在高脂肪低碳水化合物生酮飲食(high-fat, low-carbohydrate ketogenic diet)的抗癲癇作用中起著重要作用的特定腸道細菌。相關研究結果于2018年5月24日在線發表在Cell期刊上,論文標題為“The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet”。

            2 . 腸道微生物與免疫以及腫瘤:

            腸道微生物對宿主免疫系統有直接的影響,它對免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)的誘導、CD4~+T細胞包括Th1、Th17和調節性T細胞(CD4~+、CD25~+、Foxp3~+)的調節以及抗菌肽(antimicrobial peptides,AMPs)的表達有重要作用,菌群產生的許多分子可能影響這些免疫反應。

            腸道微生物對免疫系統的巨大影響使其在腫瘤的產生、發展以及治療過程中扮演重要角色。腸道微生物失衡引起的長期炎癥反應已被證明是癌癥產生的重要原因之一,而通過腸道菌群的調控以及利用腸道微生物代謝產物的治療方法也是癌癥治療的重要研究方向。

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            相關研究:

            美國加州理工學院的Sarkis Mazmanian教授及其團隊證實有益細菌脆弱擬桿菌(Bacterioides fragilis)利用免疫球蛋白A(IgA) 促進自身在腸道上皮的粘附。相關研究結果于2018年5月3日在線發表在Science期刊上,論文標題為“Gut microbiota utilize immunoglobulin A for mucosal colonization”。


            來自美國、德國和泰國的研究人員發現腸道細菌與肝臟中的抗腫瘤免疫反應之間存在關聯。相關研究結果發表在2018 年5月25日的Science期刊上,論文標題為“Gut microbiome–mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells”。


            3 . 腸道微生物與人體代謝和心血管疾?。?/span>

            (1)膽汁酸除了乳化脂肪,促進脂肪吸收外,還可以通過調控激素敏感脂肪酶的活性減少自體脂肪的分解代謝,其受體為FXR。小鼠腸道菌群通過降低FXR拮抗劑,即?;铅率竽懰崴秸{控小腸中FXR受體,減少膽汁酸合成,促進動脈粥樣硬化產生。部分益生菌則可以抑制肝臟中FXR并上調肝X受體(LXR)表達促進膽汁酸排泄來降低膽固醇。

            (2)雙歧桿菌等微生物通過由自身編碼的膽鹽水解酶(BSH)水解氨基化合物,使膽鹽去結合,阻斷肝腸循環,降低血清膽固醇。

            (3)微生物代謝磷脂酰膽堿(乳酪,海鮮,蛋和肉類中富含的磷脂)和L-肉毒堿(紅肉中富含的氨基酸)產生高水平的三甲胺(TMA),TMA經腸道吸收進入血液,然后循環到肝臟,在肝臟被酶氧化成氧化三甲胺(TMAO),TMAO是與人類心血管預后不良相關的化合物可加速動脈粥樣硬化。

            相關研究:

            來自美國麻省理工學院、德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心和弗里德里希-亞歷山大大學的研究人員在小鼠和人類中發現高鹽飲食會降低某種有益細菌的數量。結果就是被稱作Th-17的促炎性免疫細胞的數量增加,并最終導致血壓的上升。相關研究結果于2017年11月15日在線發表在Nature期刊上,論文標題為"Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease"。

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